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Jagd auf die Amok-Zellen

Es ist ein Zusammenspiel aus ungünstigen Genvarianten und rätselhaften Umwelteinflüssen, das die Multiple Sklerose auslöst. Jetzt sind Forscher sowohl den genetischen als auch den umweltbedingten Ursachen auf der Spur.

Copyright: Meike Ufer

Nicht viele Forscherbüros sehen so aufgeräumt aus, wie das von Frauke Zipp. Eine Orchidee steht akkurat und in voller Blüte auf dem Sideboard, in dem medizinische Zeitschriften und Bücher sortiert sind, die sich bei so manchem Kollegen in Stapeln auf dem Schreibtisch türmen. Weißer Anzug, weiße Wände, klare Sprache – mit einer doppelten Portion von Disziplin und Ordnung scheint die Ärztin, leitende Neurologin, Professorin an der Johannes-Gutenberg-Universität, zweifache Mutter und Ehefrau gegen das Chaos im Gehirn von Multiple-Sklerose-Kranken anzukämpfen.

Jeden Tag steht Zipp, Direktorin der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz, vor Patienten, denen sie trotz mehr als hundert Jahren MS-Forschung noch immer nicht erklären kann, warum ihre Immunzellen sich irgendwann gegen körpereigenes Gewebe richten, die Isolierschicht der Nervenzellfortsätze angreifen und im Laufe der Jahre immer weniger Nervenimpulse im Körper ankommen. Doch mittlerweile kann die Wissenschaftlerin, die 2009 aus Berlin nach Mainz wechselte, sagen, welche Gene es sind, die zur Entstehung von Multipler Sklerose prädestinieren. Und dass es nicht nur die Nervenfaser-Isolierschicht ist, gegen die das Immunsystem Amok läuft.

Die Neurologin Frauke Zipp, Direktorin der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz, erforscht die Mechanismen der Multiplen Sklerose. Copyright: Sascha Karberg
Die Neurologin Frauke Zipp, Direktorin der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz, erforscht die Mechanismen der Multiplen Sklerose. Copyright: Sascha Karberg
Mehr als ein Angriffspunkt

Schon Ende des 19. Jahrhunderts dachte die Medizin eigentlich, sie hätte die Ursache der Multiplen Sklerose gefunden: Der französische Arzt Jean-Marie Charcot beobachtet damals, dass die so genannten Markscheiden verloren gehen, die vor allem aus dem Protein Myelin bestehen und eine Art elektrische Isolierschicht um die Nervenzellfortsätze bilden. Mit der Folge, dass die Übertragung der Nervenreize verlangsamt wird oder ganz ausbleibt. Die bis heute gängige Hypothese zu den Ursachen dieses zerstörerischen Prozesses lautet: Das Immunsystem der Patienten stuft Myelin irrtümlich als Fremdkörper ein, greift es an und baut es ab. Für diese so genannte Autoimmunreaktion gegen Myelin spricht, dass sich die für MS charakteristischen Verhärtungen – die namengebenden Sklerosen - vor allem in der weißen Substanz des Gehirns finden, wo es besonders viel Myelin gibt. Außerdem lässt sich in gesunden Mäusen eine MS-ähnliche Erkrankung auslösen, indem man den Tieren Bruchstücke des Myelin-Proteins spritzt.

„Aber Charcot selbst hat schon erkannt, dass nicht nur das Myelin, sondern auch die Nervenzellen und –fasern angegriffen werden“, sagt Frauke Zipp. Hundert Jahre später, Ende der 1990er Jahre, wurde dies an Gewebeproben aus dem Gehirn von MS-Patienten bestätigt und auch der damit einhergehende Entzündungsprozess beobachtet. „Offenbar hängt das Fortschreiten der Erkrankung und die zunehmende Behinderung eher mit diesen Nervenfaserschädigungen zusammen als mit der Entmarkung“, so Zipp. Im Tiermodell hat die Neurowissenschaftlerin mit ihrem Team nachgewiesen, dass Immunzellen nicht nur die Myelinscheiden, sondern unabhängig davon auch Nervenzellen und -fortsätze direkt attackieren.

Bilder vom neuronalen Massensterben

Ob nun die Nervenschäden nur Folge der Entmarkung sind oder neben den Myelinscheiden von Anfang an auch Nervenzellen selbst angegriffen werden, diese Frage sei beim Menschen offen, sagt Zipp. Schließlich können Forscher nicht so einfach ins zentrale Nervensystem eines lebenden Menschen hineinblicken. „Aber bei Mäusen, wo wir ins ZNS schauen können, während die frühe Phase der Erkrankung abläuft, haben wir beobachtet, dass sehr aggressive Lymphozyten die Nervenzellfortsätze angreifen – auch wenn gar kein Myelin da ist.“ Ungeduldig springt Frauke Zipp vom schwarzen Sofa auf und läuft an den Computer. „Kommen Sie, ich zeig’s Ihnen.“

Das Wichtigste in Kürze

  • Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, die aber nicht allein im Angriff fehlgeleiteter Immunzellen auf die Myelinscheiden der Nervenfasern besteht, sondern auch auf Nervenzellfortsätze und Nervenzellen.
  • Multiple Sklerose entwickeln Mensch, die eine genetische Prädisposition haben und bestimmten (bislang unbekannten) Umweltfaktoren ausgesetzt sind.
  • Experimente an Mäusen zeigen, dass die Darmflora eine Rolle bei der MS-Entstehung spielt, da Mäuse ohne Darmbakterien keine MS entwickeln.

Multiple Sklerose

In Deutschland leben etwa 130.000 MS-Patienten (Prävalenz 1:1000), weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen betroffen. Frauen erkranken doppelt bis dreimal so häufig wie Männer. Meist treten die ersten Symptome der Krankheit zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, allerdings kann die Krankheit unterschiedliche Verläufe nehmen: Eine aggressive Form mit schnell aufeinanderfolgenden Schüben, in denen sich die Nervenschäden in immer stärkeren körperlichen Behinderungen bemerkbar machen, und die Regenerationszeit zwischen den Schüben eingeschränkt ist. Ein Typus mit längeren Regenerationszeiten zwischen den Schüben. Und eine schubfreie Form, bei der Nervenschäden und körperliche Behinderung kontinuierlich voranschreiten.

Ein Klick und auf dem Bildschirm und es erscheinen zig Dateiordner. Doch trotz ihrer Ordnung findet die Professorin nicht sofort, was sie zeigen will. Nur Sekunden verstreichen, doch schon grummelt sie ärgerlich eine Entschuldigung. Ein paar Klicks später wird sie fündig. Ein Film startet, rote und grün markierte Flecken – Zellen – huschen über den Bildschirm. „Da, schauen Sie, das ist die Nervenzelle und dort greift die Immunzelle an und hier sieht man dann die Verletzung.“ Begeistert zeigt Zipp auf den Bildschirm – ein Blick ins Gehirn von Mäusen, bei denen das Pendant zur Multiplen Sklerose des Menschen ausgelöst wurde. Sie ist sich sicher, dass Ähnliches bei den weltweit rund 2,5 Millionen Patienten mit Multipler Sklerose abläuft.

„Im Kernspintomographen sehen wir bei MS-Kranken schon sehr früh Atrophien, also das Verschwinden von Nervenzellen und ihren -fasern, was den Verdacht nahe legt, dass der Angriff auf die Myelinscheiden und auf die Nervenzellanteile unabhängig voneinander oder zumindest parallel abläuft“, sagt Zipp. Sie verspreche sich von dieser Erkenntnis neue therapeutische Möglichkeiten, denn offenbar lasse sich die mit der MS einhergehende körperliche Behinderung vor allem auf die neuronalen Schäden und die Entzündung zurückführen.

Gene beeinflussen Erkrankungsrisiko

Dass der MS ein Amoklauf des Immunsystems zu Grunde liegt, konnten Frauke Zipp und 22 andere internationale MS-Forschergruppen durch einen Vergleich der Gene von über 9700 MS-Patienten bestätigen. Sie entdeckten neben 28 bereits bekannten 29 neue Erbgutvarianten, die signifikant häufiger bei MS-Kranken vorkommen und meist Gene betreffen, die das Immunsystem beeinflussen, insbesondere die Entwicklung der so genannten T-Zellen. „Die Ergebnisse stützen, was bislang immer nur wahrscheinlich war: Bei der Multiplen Sklerose handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung“, sagt Zipp.

Zwar sei MS keine Erbkrankheit, die auf einzelne Genmutationen zurückzuführen sei wie beispielsweise die Bluterkrankheit. Doch gebe es eine genetische Veranlagung, die sich aus dem Zusammenspiel vieler Genvarianten ergebe. So habe ein eineiiger Zwilling eines MS-Patienten eine gegenüber der übrigen Bevölkerung 300-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit, die Krankheit ebenfalls zu entwickeln. Und auch bei einem zweieiigen Zwilling ist die Wahrscheinlichkeit noch um etwa 40- bis 50-fach erhöht. „Wir gehen davon aus, dass es aufgrund einer genetischen Prädisposition, Infektionen und Umwelteinflüssen zufällig zur Aktivierung von Immunzellen kommt, die sich irrtümlich gegen das Zentralnervensystem richten“, sagt Zipp.

Umwelteinflüsse mitbestimmend – nur welche?

Welche Umweltfaktoren das sein könnten, die die Krankheit anstoßen, das weiß niemand, sagt Zipp und zuckt mit den Schultern: „Die Häufigkeit von MS nimmt mit dem Abstand vom Äquator zu, aber ob das nun mit der Sonneneinstrahlung und der Vitamin-D-Produktion in der  Haut zusammenhängt, dazu gibt es keine gesicherten Beweise.“ Immerhin fanden die Forscher unter den assoziierten Genvarianten auch zwei, die im Vitamin-D-Stoffwechsel eine Rolle spielen. Viren, vor allem das weit verbreitete Epstein-Barr-Virus, sind seit langem im Verdacht, am Anfang einer MS-Erkrankung zu stehen. „Unsere Genomanalyse kann auch diese Frage nicht beantworten“, sagt Zipp. „Die mit MS korrelierten Genvarianten deuten auf eine entzündliche Immunreaktion hin, aber das lässt keinen Rückschluss auf die Ursache dieser Entzündung zu.“ Versuche von Zipps Kollegen Hartmut Wekerle und Gurumoorthy Krishnamoorthy vom Münchener Max-Planck-Institut für Neurobiologie hingegen stützen die Hypothese, dass Mikroorganismen in die Entstehung der MS involviert sind.

Allerdings haben die Münchener keine Viren sondern vielmehr harmlose Bakterien aus dem Darm als mögliche Ursache der MS ausgemacht: Werden Mäuse, die eigentlich aufgrund genetischer Veränderung eine MS-ähnliche Erkrankung entwickeln, frei von jeglichen Darmbakterien aufgezogen, dann sind sie vor der Krankheit geschützt. Aufgrund dieser Experimente vermuten Wekerle und Krishnamoorthy, dass bei Menschen mit genetischer Prädisposition bestimmte Immunzellen bedingt durch den Kontakt mit normalerweise harmlosen Clostridien-Bakterien eine Autoimmunreaktion gegen Myelin entwickeln. „Ob die menschliche Darmflora bei der Entstehung der Multiplen Sklerose eine Rolle spielt, das soll in einer Studie in Zusammenarbeit mit mehreren Wissenschaftlern und Kliniken in Deutschland geklärt werden“, berichtet Frauke Zipp.

Mithilfe von Mausmodellen, die eine MS-ähnliche Krankheit entwickelt haben, erforscht die Neurologin Frauke Zipp die Ursachen der neurodegenerativen Krankheit. An ihrem Rechner vergleicht sie die Daten. Copyright: Sascha Karberg
Mithilfe von Mausmodellen, die eine MS-ähnliche Krankheit entwickelt haben, erforscht die Neurologin Frauke Zipp die Ursachen der neurodegenerativen Krankheit. An ihrem Rechner vergleicht sie die Daten. Copyright: Sascha Karberg
Da auch bei anderen Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis oder Typ-1-Diabetes, ein Einfluss der Darmflora beobachtet wird, gerät nun die Ernährung in den Mittelpunkt der Aufmerksamkeit. Denn die Nahrung bestimmt die Zusammensetzung der verschiedenen Darmbakterien entscheidend mit. „Veränderte Essgewohnheiten könnten eine Erklärung dafür sein, warum die Multiple Sklerose in asiatischen Ländern in den letzten Jahren zugenommen hat“, spekuliert Hartmut Wekerle.

Früh und aggressiv?

Für Zipp, die als Ärztin jeden Tag Therapieentscheidungen treffen muss, ist das Ergebnis der Erbgutstudie nicht einfach nur ein Forschungsresultat wie jedes andere. „Das ändert meinen Umgang mit den Patienten“, sagt sie, „denn ich bin jetzt noch stärker davon überzeugt, dass MS eine entzündliche Erkrankung ist und dass unsere antientzündlichen Therapien richtig sind, obwohl wir die Krankheit damit noch nicht aufhalten können.“ Jetzt könne sie auch energischer dafür plädieren, schon möglichst früh antientzündlich zu behandeln, wenn Patienten anfangs zögern und zunächst „abwarten“ wollen, wie sich die Krankheit entwickelt.

Zipp verspricht sich viel davon, in Zukunft neue nervenzellschützende Wirkstoffe einzusetzen, um von Anfang an möglichst viele Neurone zu erhalten. Darunter auch Flavonoide oder ähnliche Wirkstoffe wie EGCG (Epigallocatechin gallate) oder Luteolin. „EGCG wirkt sowohl antientzündlich als auch neuroprotektiv und hat im Tiermodell einen starken Effekt gezeigt“, sagt die Neurologin. Erste Ergebnisse einer Phase II-Studie an Patienten erwartet Zipp 2012. „Wir wissen jetzt zwar, dass es schon sehr früh zu neuronalen Schäden kommt, aber offen ist, ob wir deshalb schon sehr früh aggressiv behandeln sollen.“

Bislang hält man sich am Beginn der Erkrankung therapeutisch eher zurück und greift erst dann zu „radikaleren“ Medikamenten, wenn der Patient deutlichere MS-Symptome zeigt. Ein solches Präparat ist beispielsweise Tysabri, das alle Immunzellen aus dem Gehirn aussperrt. Dies birgt allerdings erhebliche Risiken, weil dann gefährliche Infektionen im Hirn nicht bekämpft werden. Eine Alternative wäre der monoklonale Antikörper Alemtuzumab, der sämtliche weißen Blutkörperchen abfängt und in einer Phase III-Studie 78 Prozent der Patienten zwei Jahre frei von MS-Schüben hielt. Auch hier blieben Nebenwirkungen nicht aus. Aber Zipp und Kollegen fragen sich, ob eine möglichst frühe Gabe solcher Präparate die Multiple Sklerose nicht im Keim ersticken könnte.

Ideal wäre, die Autoimmunerkrankung bereits im Anfangsstadium zu erkennen, wenn die Schäden an den Nervenzellen noch gering sind. Dabei kann die aktuelle internationale Genomanalyse noch nicht direkt helfen, denn selbst wenn eine Person alle MS-relevanten Genvarianten hätte, muss sie die Krankheit nicht zwangsläufig entwickeln. „Aber wir hoffen, mit genetischen Fingerabdrücken von den Patienten nicht nur den individuellen Krankheitsverlauf, sondern vielleicht sogar die Erfolgswahrscheinlichkeit bestimmter Therapien vorhersagen zu können“, sagt die Forscherin. Entsprechende Untersuchungen seien bereits angelaufen.

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Datum:
16.01.2012
Wissenschaftliche Betreuung:
Prof. Dr. Hans-Peter Hartung
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