MS unter der Lupe

Multiple Sklerose heißt frei übersetzt "vielfache Narbenbildung". Weil sich bei MS Nerven an verschiedenen Stellen im Gehirn und Rückenmark entzünden und beim Abklingen der Entzündungen Narben entstehen, wurde dieser Name vor rund 100 Jahren gewählt. Tatsächlich aber trifft „Encephalitis disseminata“ das Krankheitsgeschehen besser: Bei einer Encephalitis entzündet sich das Nervengewebe des Gehirns und/oder des Rückenmarks und disseminata verweist auf das verstreute Vorkommen der Entzündungsherde.

Der französische Pathologe und Neurologe Jean-Martin Charcot (1825-1893) beschrieb als erster die Symptome: Seine „Charcot-Trias“ – Nystagmus (Augenzittern), Intentionstremor und abgehackte Sprache – galt lange als charakteristisch für die MS. Inzwischen weiß man, dass die Trias nur bei MS-Befall des Kleinhirns, also gar nicht so häufig, vorkommt, und darüber hinaus auch bei anderen Erkrankungen auftritt.

Augustus Frederick d’Este (1794-1848), ein Enkel des britischen Königs Georg III protokollierte in seinem Tagebuch als Erster den Verlauf der damals noch unbekannten Krankheit. Als erste Symptome traten bei d´Este mit 28 Jahren Sehstörungen auf, gefolgt von Schmerzen, Teillähmungen, und Sensibilitätsstörungen.

Bei der MS greift das Immunsystem die Isolierschicht der Axone an. Spezielle Gliazellen, die Oligodendrozyten, bilden in der grauen und weißen Substanz des Zentralen Nervensystems (ZNS) die Myelinscheiden der Axone, vergleichbar mit der Isolationsschicht eines Elektrokabels. Lücken zwischen den Myelinscheiden, die Ranvier’schen Schnürringe, ermöglichen hohe Leitungsgeschwindigkeiten bei der Übertragung von Nervenimpulsen, beim Menschen sind das bis zu 432 km/h. Die durch MS aktivierten Immunzellen verursachen Entzündungen an der Myelinschicht. Klingt die akute Entzündung ab, bildet sich an der Stelle faseriges Narbengewebe, diese Narben stören dann ebenfalls die Informationsübertragung.

Im Prinzip können in allen Bereichen des ZNS Entzündungen auftreten. Betroffen sind aber vor allem die Sehnerven, das Rückenmark, der Hirnstamm und das Marklager um die Ventrikel. Auch in den Polen der Ventrikel und im Rückenmark entstehen gehäuft Entzündungsherde. Dabei gibt es einen engen Zusammenhang zwischen dem Ort der Schäden und den auftretenden Symptomen (siehe Kasten).

Etwa 70 Prozent der MS-Patienten leiden unter dem schubförmig remittierenden Verlauf der MS. Hier kommt es in der frühen Krankheitsphase zu einer Remyelinisierung: Die Myelinscheiden werden zwar wiederaufgebaut, die neurologischen Ausfälle bilden sich wieder vollständig zurück, die Weiterleitung der Impulse wird kompensiert. Allerdings bleiben die Myelinscheiden dünner. Mit zunehmender Erkrankungsdauer und abhängig von der Krankheitsaktivität erfolgt auch der Wiederaufbau nur noch teilweise, was zu bleibenden Behinderungen führt.

Die MS ist die häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, häufigste Ursache neurologischer Behinderung bei jüngeren Erwachsenen und reduziert immer noch die Lebenserwartung.

Für den schubförmigen Verlauf stehen effektive Therapeutika zur Verfügung. Als Basistherapien gibt es seit langem die injizierbaren Beta-Interferone (Interferon-beta-1a und Interferon-beta-1b) und das Glatirameracetat. Hierdurch werden Zahl und Schwere der Schübe und die Zahl der Entzündungsherde im Gehirn vermindert.

Dimethylfumarat reduziert stärker die Häufigkeit der Schübe und verlangsamt so die Krankheitsprogression. In Studien zeigte es sich im Vergleich zu Glatirameracetat überlegen. Teriflunomid unterdrückt die Immunantwort und kann ebenfalls als Tablette eingenommen werden. Eine hochaktive schubförmige MS wird intravenös mit Natalizumab therapiert. Aufgrund der Nebenwirkungen ist das Mittel aber – wie auch Fingolimod, das die Schubrate signifikant senkt – auf hochaktive MS-Fälle oder nach unzureichendem Ansprechen auf Basistherapeutika beschränkt. Alemtuzumab schnitt in Studien gegenüber Interferon sehr gut ab und verringert die Schubrate um bis zu 55 Prozent. Allerdings ist auch dieser monoklonale Antikörper aufgrund seiner Nebenwirkungen auf hochaktive Fälle beschränkt.

Zuletzt wurde Anfang 2018 der B Zell-verarmende monoklonale Antikörper Ocrelizumab in Europa zugelassen, und zwar als bislang einziges Präparat sowohl zur Behandlung der schubförmigen MS, als auch für die progrediente Form der Krankheit.

Folgen Entzündung, Demyelinisierung und Remyelinisierung immer wieder in kurzen Abständen aufeinander, dünnt das die Myelinschicht mit der Zeit aus. Dann ist die Weiterleitung der elektrischen Impulse dauerhaft gestört. Die Entzündungsprozesse schädigen in der Folge direkt das Axon und je nachdem welche Axone betroffen sind, treten unterschiedlichste MS-Symptome auf.

Bei jenen etwa zehn Prozent aller Patienten mit einer primär progredienten MS nehmen die Symptome von Krankheitsbeginn an zu – entweder langsam kontinuierlich oder unregelmäßig, mit Phasen zeitweiser Stabilisierung oder sogar vorübergehender geringer Besserung. Beim sekundär progredienten Verlauf geht die Erkrankung nach anfangs schubförmigem Verlauf in ein kontinuierliches Fortschreiten über. Ein schubförmiger Verlauf kann jederzeit in einen sekundär progredienten übergehen; manchmal schon bald nach dem ersten Auftreten der Erkrankung, manchmal erst nach mehreren Schüben.

Mitoxantron wird für die sekundär progrediente Form und – bei Therapieversagen anderer Mittel – auch noch bei schubförmiger MS eingesetzt. Ein progredient schubförmiger Verlauf spricht unter den progredienten Verläufen am besten auf Therapien an. Mit Ocrelizumab steht bald eine Therapie zur Verfügung, die den Verlauf der primär progredienten MS verlangsamt.

Für sekundär progrediente Verläufe werden neben Mitoxantron Beta-Interferone eingesetzt. Für Interferon-beta-1b zeigte eine große europäische Studie einen verzögernden Effekt auf die Erkrankung. Sprechen andere Therapien nicht an, kann bei aktiven Formen der progredienten MS auch Cyclophosphamid eingesetzt werden. Die Therapie ist allerdings nicht für MS zugelassen, was Ärzten die Verschreibung erschwert und die Kostenerstattung durch die Kassen gefährdet.

Die Oligodendrozyten bilden zwar zunächst neue Myelinscheiden, im Laufe der Krankheit gelingt ihnen das aber immer schlechter. Neben den Myelinscheiden können nämlich auch die Oligodendrozyten selbst von den Immunzellen angegriffen und zerstört werden. Oligodendrozyten spielen für die Bildung und Aufrechterhaltung einer intakten Myelinhülle eine Schlüsselrolle, sie sind für die „Wartungsarbeiten“ des Myelins verantwortlich. Geht die Entzündung zurück, wird das Myelin wieder aufgebaut, allerdings ist die neue Schicht dann dünner als vorher. Der Mediziner Klaus-Armin Nave vom Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen nennt Oligodendrozyten aufgrund ihrer Versorgungsfunktion für das Axon die „Tankstellen der Daten-Autobahnen“ des Nervensystems.

Ein progredienter Verlauf tritt gemeinhin in einem späteren Lebensalter auf als ein schubförmiger Verlauf. Die Fähigkeit zur Myelinbildung aber nimmt mit dem Alter deutlich ab. Damit verläuft die Behinderungsakkumulation stark altersabhängig.

Beschädigte Axone werden nicht mehr elektrisch isoliert, sie und ihre Nervenzellen sterben ab, diffuse Läsionen der weißen Substanz und ein Rückgang an Hirnmasse und -volumen sind die Folge.

Eine Erklärung liefern Studien, die auf spezifische altersbedingte Veränderungen von Histonen hinweisen. Das sind Eiweiße, die eine wichtige Rolle bei der Verpackung der Erbsubstanz im Zellkern spielen. Durch an die Histone angehängte chemische Signale (Acetylgruppen) wird die „Verpackung“ an bestimmten Stellen gelockert. Dies scheint zu verhindern, dass sich aus den Vorläuferzellen der Oligodendrozyten reife, myelinbildende Oligodendrozyten entwickeln.

Zur Erforschung des Krankheitsgeschehens und zur Erprobung neuer Therapieansätze nutzen Forscher häufig das Modell der experimentellen allergischen Enzephalitis (EAE). Dabei werden Versuchstiere gegen körpereigene Myelinbestandteile geimpft. Das hat zur Folge, dass sich das Immunsystem gegen Myelin und Oligodendrozyten richtet und so die Myelinscheiden zerstört werden.

Auch isolierte autoreaktive T-Lymphozyten von solchermaßen erkrankten Tieren können die Krankheitserscheinungen hervorrufen, wenn sie gesunden Tieren übertragen werden.

Nach Einschätzung von Nave ist die Fokussierung auf das EAE-Modell zu einseitig. Zwar hat es Ähnlichkeit mit der MS, denn auch dort finden sich Zellen, die gegen körpereigene Myelinbestandteile gerichtet sind. Die Frage sei aber, was Henne und was Ei ist. Andere Modelle sind genauso wichtig für das Verständnis. Modelle etwa, bei denen primär neurodegenerative Veränderungen im Axon oder der Gliazelle zu einer sekundären Entzündung führen können. Denn auch diese aktiviert T-Zellen, die dann wiederum Schaden anrichten können.

Die hohe Wirksamkeit B-Zellen verarmender Therapien wie Ocrelizumab haben die Bedeutung von B-Lymphozyten unterstrichen.