Multiple Sklerose: Zwillingsstudie entschlüsselt Einfluss von Umwelt und Genetik auf das Immunsystem
Forschende der Universität Zürich und des LMU Klinikums München haben das Immunsystem von eineiigen Zwillingspaaren untersucht, um den Einfluss von Umwelt und Genetik auf die Multiple Sklerose aufzuschlüsseln. Dabei haben sie möglicherweise Vorläuferzellen der krankheitsverursachenden T-Zellen entdeckt.
Published: 17.02.2022
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Diese Erkrankung ist die häufigste Ursache für neurologische Beeinträchtigungen bei jungen Erwachsenen. Bei der MS attackiert das eigene Immunsystem das Gehirn und Rückenmark. Hierdurch kommt es zu meist fortschreitenden neurologischen Funktionsstörungen wie Sehstörungen, Sensibilitätsstörungen, motorischen Ausfällen (z.B. Einschränkung der Gehfähigkeit) sowie auch kognitiven Einschränkungen. Obwohl die Ursache der MS noch ungeklärt ist, wurden bereits eine Vielzahl von genetischen Risikofaktoren und Umwelteinflüssen mit MS in Verbindung gebracht.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Rückenmark
Rückenmark/Medulla spinalis/spinal cord
Das Rückenmark ist der Teil des zentralen Nervensystems, das in der Wirbelsäule liegt. Es verfügt sowohl über die weiße Substanz der Nervenfasern, als auch über die graue Substanz der Zellkerne. Einfache Reflexe wie der Kniesehnenreflex werden bereits hier verarbeitet, da sensorische und motorische Neuronen direkt verschaltet sind. Das Rückenmark wird in Zervikal-, Thorakal-, Lumbal und Sakralmark unterteilt.
Genetische Veranlagung allein führt nicht zur Erkrankung
Studien der letzten Jahre zeigten deutlich, dass genetische Risikovarianten unabdingbar mit der Entstehung der MS verknüpft sind. „Durch unsere Studie konnten wir zeigen, dass ungefähr die Hälfte der Komposition unseres Immunsystems durch die Genetik bestimmt wird“, sagt Dr. Florian Ingelfinger, Doktorand am Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich. Dass diese genetischen Einflüsse zwar bedeutsam sind, aber nicht ausreichen, um eine MS auszulösen, zeigt die Studie, die gemeinsam vom Team um den Immunologen Burkhard Becher, Professor am Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich und den Arbeitsgruppen von PD Dr. Lisa Ann Gerdes und Dr. Eduardo Beltrán vom Institut für Klinische Neuroimmunologie des LMU Klinikums München durchgeführt wurde. In dieser Studie wurden 61 eineiige ¬- also genetisch identische - Zwillingspaare untersucht, von denen jeweils ein Zwilling an MS leidet und der andere Zwilling gesund ist. „Obwohl auch die gesunden Zwillinge ein maximales familiäres Risiko für das Auftreten einer MS tragen, gab es bei ihnen keine klinischen Anzeichen für eine MS”, sagt PD Dr. med. Lisa Ann Gerdes, Neuroimmunologin am Institut für Klinische Neuroimmunologie des LMU Klinikums und Leiterin der MS TWIN STUDY.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Gen
Gen/-/gene
Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.
Gen
Gen/-/gene
Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.
Zwillingsdesign eliminiert genetische Einflüsse
Dank dieser weltweit einzigartigen Kohorte von eineiigen Zwillingspaaren konnten beim Vergleich von Zwillingen mit und ohne Multiple Sklerose die genetischen Einflüsse ausgeschlossen werden. „Wir wagen uns an die zentrale Frage heran, wie das Immunsystem von zwei genetisch identischen Individuen in nur einem Fall zu dieser deutlichen Entzündungsreaktion und massiven Nervenschäden führen kann, während es beim anderen Zwilling zu keinerlei Schäden kommt”, erläutert Prof. Becher vom Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich. Dadurch kann das internationale Wissenschaftsteam ganz gezielt und frei von genetischen Einflüssen die Veränderungen im Immunsystem verfolgen, die letztendlich die MS bei einem Zwilling auslösen, während die jeweilige Zwillingsschwester bzw. der Zwillingsbruder von der Erkrankung verschont bleibt.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Gen
Gen/-/gene
Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Modernste Einzelzell-Technologien und künstliche Intelligenz
Die Forschenden bedienen sich modernster Technologien, um die sogenannten Immunprofile der Zwillingspaare in ihrem Detailreichtum zu beschreiben. „Wir verwenden eine Kombination aus Massenzytometrie und neuesten Methoden der Genetik gepaart mit maschinellem Lernen, um nicht nur charakteristische Proteine der Immunzellen von kranken Zwillingen zu identifizieren, sondern auch die Gesamtheit aller Gene, die in diesen Zellen angeschaltet sind, zu entschlüsseln“ erläutert Florian Ingelfinger vom Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich. Dr. Eduardo Beltrán, Experte für Einzelzell-Genomik am Institut für Klinische Neuroimmunologie und Biomedical Center des LMU Klinikums, ergänzt: „Damit stellen wir sicher, dass wir so viele Informationen wie derzeit nur technisch möglich aus diesen wertvollen Proben gewinnen“. Das Team verwendet eine Vielzahl von massgeschneiderten Algorithmen basierend auf künstlicher Intelligenz, um relevante Einsichten aus diesem immensen Datensatz zu gewinnen.
Gen
Gen/-/gene
Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.
Ein Irrtum in der Kommunikation von Immunzellen
„Erstaunlicherweise fanden wir die grössten Unterschiede in den Immunprofilen von kranken Zwillingen in sogenannten Zytokin-Rezeptoren, also in der Art und Weise, wie Immunzellen untereinander kommunizieren. Das Zytokin-Netzwerk ist quasi die Sprache des Immunsystems“, erklärt Dr. Ingelfinger. Die Forschenden fanden heraus, dass eine erhöhte Empfindlichkeit für bestimmte Zytokine zu einer stärkeren Aktivierung von T-Zellen im Blut von Patientinnen und Patienten mit Multipler Sklerose führt. Diese sind besonders fähig, in das zentrale Nervensystem der Patienten einzuwandern und dort Schäden zu verursachen. Die identifizierten Zellen wiesen Merkmale von erst kürzlich aktivierten Zellen auf, welche sich in einer Entwicklung zu voll funktionsfähigen T-Zellen befanden. „Möglicherweise haben wir hier den zellulären Urknall der MS entdeckt – Vorläuferzellen aus denen krankheitsverursachende T-Zellen entstehen“, erklärt Prof. Becher.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Wichtige Grundlagen um Einfluss von Genetik und Umwelt auf Multiple Sklerose zu verstehen
„Die Erkenntnisse dieser Studie sind besonders im Vergleich mit bisherigen Studien zur MS wertvoll, welche nicht für die genetische Veranlagung kontrollieren “, betont Prof. Becher. „So entschlüsseln wir, welcher Teil der Immunstörung in der MS von genetischen Komponenten und welcher von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Dies ist von fundamentaler Wichtigkeit, um die Entstehung der Erkrankung zu verstehen“.
Die Zwillingspaare wurden im Rahmen der nationalen MS TWIN STUDY am Institut für Klinische Neuroimmunologie des LMU Klinikums Münchens für die Studie rekrutiert. „Die einzigartige Gelegenheit, Genetik und Umwelt in der Multiplen Sklerose zu entschlüsseln, verdanken wir allein unseren Patientinnen und Patienten, die sich zu dieser Studie bereit erklärt haben.“, sagt PD Dr. Lisa Ann Gerdes.
Die Forschungsteams um Anneli Peters und Lisa Ann Gerdes haben zudem kürzlich für die MS TWINS STUDY eine hoch angesehene und mit 297.000 USD dotierte Forschungsförderung der US-amerikanischen National Multiple Sclerosis Society erhalten.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Gen
Gen/-/gene
Informationseinheit auf der DNA. Den Kernbestandteil eines Gens übersetzen darauf spezialisierte Enzyme in so genannte Ribonukleinsäure (RNA). Während manche Ribonukleinsäuren selbst wichtige Funktionen in der Zelle ausführen, geben andere die Reihenfolge vor, in der die Zelle einzelne Aminosäuren zu einem bestimmten Protein zusammenbauen soll. Das Gen liefert also den Code für dieses Protein. Zusätzlich gehören zu einem Gen noch regulatorische Elemente auf der DNA, die sicherstellen, dass das Gen genau dann abgelesen wird, wenn die Zelle oder der Organismus dessen Produkt auch wirklich benötigen.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose/Encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis
Eine häufige neurologische Krankheit, die vorwiegend im jungen Erwachsenenalter auftritt. Aus noch ungeklärtem Grund greifen körpereigene Zellen die Myelinscheiden der Nervenzellen an und zerstören diese. Das kann im gesamten zentralen Nervensystem geschehen, weshalb zwei verschiedene Multiple-Sklerose-Patienten an ganz unterschiedlichen Symptomen leiden können. Besonders häufig sind Sehstörungen und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen.
Originalpublikation
Ingelfinger, Gerdes et al.: Twin study reveals non-heritable immune perturbations in multiple sclerosis; Nature. 16 February 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04419-4
