Die Moleküle der Erinnerung

Moleküle des Gedächtnis

Author: Kai Kupferschmidt

Früher glaubten Forscher, Erinnerungen seien in einzelnen Molekülen abgespeichert. Dank einer riesigen Meeresschnecke wissen sie heute: Es sind tausende Moleküle beteiligt.

Scientific support: Prof. Dr. Hans J. Markowitsch

Published: 27.07.2018

Difficulty: serious

At a glance

The sea snail Aplysia possesses a small number of very large neurons, making it an important model organism for research into the molecular mechanisms of learning.
Research focuses on the animal's gill retraction reflex, which can decrease (habituation), increase (sensitization) or increase over the long-term (conditioning).
The basis of these changes is the coordination of various molecules in nerve cells and transmitters in the synaptic gap
Eric Kandel was awarded the Nobel Prize for research into this topic

The NMDA protein

NMDA is a complex of proteins which form a channel in the membranes of nerve cells through which calcium ions can enter the cell. In quiet phases, the channel is blocked by a magnesium ion. It only opens through the simultaneous occurrence of two events: the messenger substance glutamate must bind to the NMDA complex, which "unlocks" the channel, and the nerve cell must be electrically stimulated. Under these conditions calcium can flow into the cell and set off a cascade that ultimately reinforces the passage of information through a synapse. This permits the establishment of a connection between two events: the experience that led to the electrical stimulation, and the subsequent response that glutamate evokes in another neuron.

Der Titel klingt skurril: „Gedächtnistransfer durch Kannibalismus bei Plattwürmern“. Doch die Arbeit, die 1962 im „Journal of Neuropsychiatry“ erschien, löste in der Fachwelt hitzige Debatten aus. Schließlich zeigte der Gedächtnisforscher James McConnell darin offenbar, dass Gedächtnis essbar ist. Er hatte Würmern mit einem elektrischen Schock beigebracht, vor einer Lichtquelle zu flüchten, sie dann zerkleinert und an Artgenossen verfüttert. Die so ernährten Würmer lernten schneller, vor der Lichtquelle zu flüchten als Kontrolltiere, behauptete der Wissenschaftler nun.

McConnell meinte auch herausgefunden zu haben, in welchen Molekülen die Erinnerungen gespeichert waren: RNS, Moleküle, die der DNS sehr ähnlich sind, und unter anderem in Zellen genutzt werden, um die Informationen unseres Erbguts aus dem Zellkern in die Zelle zu transportieren.

McConnells Studien gelten heute als fehlerhaft, seine Idee, dass einzelne Moleküle eine Erinnerung beinhalten, als widerlegt. Aber auch Erinnerungen, die als Erregungsmuster zahlreicher Nervenzellen im Gehirn abgelegt sind, müssen eine physische Grundlage haben. Welche Moleküle sind also beteiligt am Gedächtnis?

Ein außergewöhnliches Tier

Die besten Antworten, die heute auf diese Frage gegeben werden können, verdankt die Forschung einem außergewöhnlichen Tier: Aplysia californica, dem kalifornischen Seehasen. Dabei handelt es sich um eine Meeresschnecke, die über 70 Zentimeter lang und zwei Kilogramm schwer werden kann. Das Entscheidende für Hirnforscher aber: Sie hat verhältnismäßig wenige Nervenzellen – nur etwa 20.000 – und diese Zellen gehören zu den größten bekannten Zellen im Tierreich.

Dem Forscher Eric Kandel gelang es, diesen riesigen Neuronen gewissermaßen beim Lernen zuzugucken. Schlüssel zum Erfolg: der Kiemenrückzugsreflex. Aplysia atmet durch Kiemen, die sich aus dem Hinterteil ausstülpen. Weil die Kiemen sehr empfindlich sind, zieht die Schnecke sie bei Gefahr, oder wenn ein Forscher das Tier in der Nähe der Kiemen berührt, ein. An diesem einfachen Reflex konnten Kandel und Kollegen die molekularen Mechanismen des Lernens untersuchen. Denn Aplysia lässt sich dressieren.

Berührt ein Forscher das Tier immer wieder, schwächt sich der Kiemenrückzugsreflex ab. Forscher sprechen von Habituation. Kandel und andere Forscher konnten zeigen, dass dafür ein ganz einfacher Mechanismus verantwortlich ist. Denn an dem Kiemenrückzugsreflex sind im Grunde nur zwei Nervenzellen beteiligt: Eine Zelle – die sensorische Nervenzelle – registriert die Berührung. Sie gibt diesen Reiz an eine andere Zelle weiter, das Motoneuron, das die Muskeln an den Kiemen aktiviert und so den Reflex auslöst.

Lernen auf Zellebene

Den Ort, wo die beiden Zellen aufeinandertreffen, nennen Forscher die Synapse. Dort sind die beiden Zellen nur durch einen winzigen Spalt getrennt. Die Erregung kommt bei der Zelle auf einer Seite der Synapse als elektrisches Signal an, dort werden daraufhin zahlreiche Bläschen mit dem Botenstoff Glutamat in den synaptischen Spalt entleert. Die Botenstoffe docken an Rezeptoren der Zelle auf der anderen Seite des Spaltes und lösen so wieder eine elektrische Erregung aus. Das Motoneuron feuert und aktiviert die Muskeln, die die Kiemen zurückziehen.

Wird dieser Reflex aber mehrmals hintereinander ausgelöst und immer wieder Glutamat an der Synapse ausgeschüttet, befindet sich irgendwann weniger Glutamat in den Bläschen. Beim nächsten Reiz werden dann weniger Glutamatmoleküle in den synpatischen Spalt entleert. Der Reiz reicht nicht mehr aus, um das Motoneuron zu aktivieren.

Der Kalifornische Seehase (Aplysia) ist ein beliebtes Tiermodell zur Erfoschung von Lernprozessen auf neuronaler Ebene.

Die Mechanismen der Sensitivierung

Auch den umgekehrten Effekt kann man bei Aplysia beobachten. Erhält die Schnecke vor der Berührung einen elektrischen Schock am Schwanz, so zieht sie die Kiemen besonders schnell und heftig ein, egal wo sie danach berührt wird. Forscher sprechen von einer Sensitivierung.

Dabei kommt eine dritte Nervenzelle ins Spiel: Das Interneuron. Das sensorische Neuron am Schwanz aktiviert diese Zelle zusätzlich zum Motoneuron. Das Interneuron hat Verbindungen zu den Synapsen der vielen sensorischen Neuronen, die mit dem Motoneuron verbunden sind. Dort schüttet die Zelle Serotonin aus. Das Serotonin wird von Rezeptoren auf der Zelloberfläche der sensorischen Neurone aufgenommen. Das führt dazu, dass innerhalb der Zelle ein Eiweiß namens Adenylatcyklase aktiv wird, das aus Molekülen namens Adenosintriphosphat (ATP) zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) herstellt. cAMP aktiviert wiederum ein anderes Molekül: Proteinkinase A, das wiederum dafür sorgt, dass an der Synapse mehr Bläschen mit Neurotransmitter vorliegen, die bei der nächsten Stimulierung freigesetzt werden können.

Folgt kurz darauf eine Berührung der Schnecke, kommt es deshalb zu der besonders heftigen Reflexreaktion. Diese Prozesse formen allerdings nur das Kurzzeitgedächtnis der Schnecke. Kommt die Berührung mehr als eine Sekunde nach dem elektrischen Reiz, fällt die Reaktion normal aus.

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Lernprozesse einer Meeresschnecke

Eric Kandel und seinem Forscherteam gelang es aber nicht nur, diese kurzfristigen zellulären Prozesse am Aplysiamodell zu erklären. Ein drittes Phänomen, die klassische Konditionierung, ermöglichte ihnen auch einen Blick auf die Entstehung länger anhaltender Erinnerungen. Denn werden der elektrische Schock und die Berührung immer wieder zusammen ausgeführt, zieht die Schnecke nach einigen Malen die Kiemen auch dann schnell und heftig ein, wenn sie lediglich berührt wird – und dieser Effekt kann auch nach Tagen und Wochen, manchmal sogar Monaten beobachtet werden. Die Schnecke hat gelernt.

Diesen Prozess konnten Kandel und seine Kollegen studieren, indem sie die Zellen aus Aplysia isolierten und in einer Petrischale untersuchten. So konnten sie genau bestimmen, was innerhalb der Zellen, die ihre Aktivität steigern, passiert: Auch in diesem Fall beginnt alles in der Zelle mit cAMP. Werden aber genügend Moleküle der Proteinkinase A aktiviert, wandern sie in den Zellkern und aktivieren dort das Eiweiß CREB1.

Das Molekül kurbelt die Aktivität zahlreicher Gene an und sorgt so dafür, dass verschiedene Eiweiße vermehrt gebildet werden. Zu diesen Eiweißen gehören auch die Neurotrophine, Signalmoleküle, die die Synapse stärken. Kein Wunder, dass Experimente gezeigt haben, dass ohne CREB1 keine Erinnerung möglich ist. Im Jahr 2000 wurde Kandel „für seine Entdeckung, wie die Effektivität der Synapsen verändert werden kann und mit welchen molekularen Mechanismen das erfolgt“ mit dem Medizinnobelpreis ausgezeichnet.

Moleküle des Gedächtnisses

Ist CREB1 also das Molekül des Gedächtnisses? „Nein“, sagt André Fischer, Neurowissenschaftler an der Universität Göttingen. Wenn ein Gen eine wichtige Rolle in der Synapse spiele, dann sei es nicht erstaunlich, dass Tiere, bei denen das Gen komplett stillgelegt sei, nicht mehr Lernen könnten. „Aber es gibt nicht das eine Molekül, das für Erinnerungen wichtig ist“, sagt Fischer.

Tatsächlich spielt zum Beispiel das Molekül NMDA eine ähnlich wichtige Rolle wie CREB1 bei der Entstehung eines Gedächtnisses. Neben CREB1 und NMDA finden Fischer und zahlreiche andere Wissenschaftler immer neue Moleküle, die für das Gedächtnis wichtig sind. Doch letztlich führen die meisten Wege zurück in den Zellkern zum Erbgut. „Dort werden dann bestimmte Gene langanhaltend an – oder abgeschaltet“, sagt Fischer. Dadurch sind Moleküle an der Synapse häufiger oder seltener vorhanden, die elektrische Erregung passiert leichter oder wird erschwert. Letztlich geht es also tatsächlich um DNS und RNS. Zumindest damit hatte McConnell recht.